ATP synthase is the last enzyme of the OXPHOS system synthesizing ATP. Mutations in either mitochondrial or nuclear genes encoding subunits of this enzyme (17 polypeptides) cause neurodegenerative diseases. The ATP synthase subunits 8 (ATP8, alias A6L) and a (ATP6) are encoded by the MT-ATP8 and MT-ATP6 mitochondrial genes, respectively. 17 diseases associated mutations were identified in five nuclear genes coding for subunits of this enzyme. 58 mutations were described in the MT-ATP6 and MT-ATP8 genes, among them 36 were deposited in MITOMAP database. For most of them neither their pathogenic character nor the mechanisms are known. This review summarizes what is known about the molecular basis of the ATP synthase deficiencies. We review the mutations in the ATP synthase genes as well as biochemical data obtained from studies of patient's cells and cybrid or yeast models. We include yeast research about drugs selection and their mechanism of action. Moreover we position the mutations into a recently published structural model of the Fo complex and discuss their structural/functional consequences.
Syntaza ATP jest ostatnim enzymem systemu OXPHOS, odpowiedzialnym za syntezę ATP. Mutacje zarówno w genach jądrowych jak i mitochondrialnych, kodujących podjednostki enzymu (17 białek), prowadzą do chorób neurodegeneracyjnych. Dwie podjednostki tego enzymu, 8 (ATP8, inna nazwa A6L) i a (ATP6), kodowane są w genomie mitochondrialnym przez geny MT-ATP8 i MT-ATP6. 17 mutacji związanych z chorobami zidentyfikowano w pięciu genach jądrowych kodujących podjednostki enzymu. 58 mutacji zostało opisanych w genach MT-ATP8 i MT-ATP6, 36 z nich zostało zdeponowanych w bazie danych MITOMAP. Dla większości z nich zarówno patogenny charakter jak i mechanizm choroby nie są znane. W tej pracy podsumowujemy aktualną wiedzę na temat molekularnych podstaw chorób spowodowanych nieprawidłowym funkcjonowaniem syntazy ATP. Opisujemy mutacje w genach kodujących podjednostki enzymu oraz dane biochemiczne uzyskane w badaniach komórek pacjentów, modeli komórkowych i drożdżowych, a ponadto badania wykorzystujące drożdże mające na celu selekcję leków i poznanie ich mechanizmu działania. Mutacje w podjednostkach 8 i a wprowadziliśmy do ostatnio opublikowanej struktury domeny błonowej enzymu i dyskutujemy ich strukturalne i funkcjonalne konsekwencje.