Chronic hepatitis B (CHB) and C (CHC) are one of the leading causes of cirrhosis and liver cancer with over a million of people dying annually from their consequences. In Russia CHB and CHC morbidity and related mortality show an upward trend. As a result of recent breakthroughs in antiviral therapeutics CHC became a curable disease. Modern therapeutics effectively suppress viral replication in CHB patients, but withdrawal of antivirals usually results in disease relapse. Loss of HBsAg required for the so called 'functional cure' is a very rare event. Moreover, 'complete cure' when the virus is entirely eliminated from the body is not possible due to a persistent form of covalently closed circular DNA (cccDNA) of hepatitis B virus (HBV) in hepatocytes refractory to modern antivirals. Today, there is a plethora of new promising medications being at different stages of development that target different steps of viral life cycle, including inhibitors of interaction between HBV and its entry receptor NTCP, inhibitors of HBV cccDNA, inhibitors of nucleocapsid assembly, technologies of genome editing (TALENs, CRISPR/Cas etc) and RNA-interference. In addition to direct acting antivirals, there is a number of approaches aimed at enhancement of the innate and adaptive immune responses. In experimental conditions, some of these approaches or their combinations help to achieve functional cure. However, complete elimination of the virus is possible only using technologies of genome editing, capable of specific cccDNA degradation. Nuclease systems are currently at their early stages of development, and there is a long way to prove their efficacy and safety. Nevertheless, highly promising results of the recent years leave no doubt that CRISPR/Cas systems and similar technologies can become the basis of CHB therapy.
Хронический гепатит В (ХГВ) и хронический гепатит С (ХГС) - главные причины цирроза и рака печени, от которых в мире ежегодно умирают более 1 млн человек. В России заболеваемость и смертность от этих причин имеет выраженную тенденцию к росту. Благодаря достигнутым в последние годы успехам в разработке противовирусных препаратов, ХГС перешел в разряд полностью излечимых заболеваний. Современные возможности лечения ХГВ позволяют эффективно подавлять репликацию вируса, но после отмены противовирусных препаратов, как правило, наблюдается рецидив заболевания. Достичь функционального излечения, элиминации HBsAg удается в редких случаях. Полное же излечение - элиминация вируса из организма в настоящее время недостижимая задача. Это связано с персистенцией кольцевой ковалентно замкнутой ДНК (ккзДНК) вируса гепатита В (HBV) в клетках печени, на которые современные препараты не действуют. В настоящее время на разных стадиях разработки находится множество новых препаратов, воздействующих на разные этапы жизненного цикла вируса. К ним относятся ингибиторы связывания HBV с рецептором NTCP, ингибиторы ккзДНК HBV, ингибиторы сборки нуклеокапсида, технологии редактирования генома (TALEN, CRISPR/Cas и др.) и РНК-интерференции. Кроме препаратов прямого противовирусного действия, разрабатываются подходы, усиливающие врожденный и адаптивный иммунный ответ. В исследованиях некоторые из этих подходов или их комбинации позволяют добиваться функционального излечения, однако перспектива достичь полной элиминации вируса есть только при использовании технологий редактирования генома, позволяющих специфически расщеплять ккзДНК. В настоящее время системы нуклеаз находятся на ранних этапах разработки, и еще многое предстоит сделать для доказательства их эффективности и безопасности, но обнадеживающие результаты последних исследований не оставляют сомнений, что уже в недалеком будущем CRISPR/Cas и аналогичные технологии могут стать основой терапии ХГВ.
Keywords: CRISPR/Cas9; chronic hepatitis B; covalently closed circular DNA; gene therapy; hepatitis B virus; immunotherapy; miRNA; molecular therapy.