Aim: to investigate the frequency of the types of fallopian tubal secretory cell expansion (SCE) in diseases of the reproductive organs and to determine the immunophenotype and biological role of the cells in the early stages of the pathogenesis of high-grade ovarian serous carcinomas (HGOSC).
Subjects and methods: The investigation enrolled 287 patients with extraovarian diseases and ovarian serous tumors varying in grade, whose fallopian tubes were morphologically and immunohistochemically examined using p53, Ki-67, PAX2, Bcl-2, beta-catenin, and ALDH1 markers. The material was statistically processed applying the Mann-Whitney test and χ2 test.
Results: The rate of secretory cell proliferation (SCP) (more than 10 consecutive secretory cells) and that of secretory cell overgrowth (SCO) (more than 30 consecutive secretory cells) increase with age in all investigated reproductive system diseases. The rate of SCP in the corpus fimbriatum of the patients with HGOSC was 5.9 times higher than that in those with extraovarian disease (p<0.01); when comparing the same patient groups, that of SCO was 3.4 times higher (p<0.05). The immunohistochemical characteristics of the investigated lesions (in scores) were as follows: PAX2 was expressed in the intact epithelium (2.8), in SCP (1.3), in SCO (1.2), in serous tubal intraepithelial carcinoma (STIC) (1.0), and in HGOSC (0.9); Bcl-2 was in the intact epithelium (2.2), in SCP (2.1), STIC (0.9), and in HGOSC (0.6), β-catenin was in the intact epithelium (0.5), in SCP (2.85), in SCO (2.95), in STIC (0.6), and in HGOSC (0.5); ALDH1 was in the intact epithelium (0.5), in SCP (2.91), in SCO (2.92), in STIC (1.2), and in HGOSC (0.6). There were statistically significant differences with a 95% confidence interval (p<0.05) for: 1) PAX2 between the intact epithelium and pathology (fallopian tube lesions and HGOSC); 2) Bcl-2 between the intact epithelium and SCE (SCP and SCO) and between SCE and HGOSC; 3) beta-catenin between the intact epithelium and SCE (SCP and SCO) and between SCE and HGOSC; 4) ALDH1 between the intact epithelium and SCE, between and SCE and STIC, and between STIC and HGOSC.
Conclusion: SCE was shown to be an independent intraepithelial lesion. The incidence of this abnormality increased with age and significantly differed in the patients with fallopian tubal lesions in extraovarian diseases from that in those with malignant ovarian serous tumors (by 5.3 times), while these groups showed a three-fold difference in SCO. Thus, SCP may serve as a more sensitive marker for the early stages of the pathogenesis of ovarian serous carcinoma. The studied types of SCE demonstrated multiple molecular events (loss of PAX2 expression and increased Bcl-2, beta-catenin, and ALDH1 expressions), some of which underwent considerable changes, by increasing the severity of a pathological process (loss of ALDH1, and beta-catenin, and bcl-2 expressions). Thus, therapeutic exposure in the early stages of pathogenesis may have a few points of application and just several molecules can serve as independent markers for early pathological changes in the fallopian tubal epithelium.
Цель исследования - изучить частоту возникновения вариантов экспансии секреторных клеток эпителия маточной трубы при патологии органов репродуктивной системы, определить их иммунофенотип и биологическую роль на ранних этапах патогенеза серозных карцином яичника высокой степени злокачественности (СКЯВСЗ). Материал и методы. В исследование включены 287 пациенток с экстраяичниковой патологией и серозными опухолями яичника разной степени злокачественности, маточные трубы которых исследованы морфологически и иммуногистохимически (с маркерами р53, Ki-67, PAX2, Вcl-2, β-catenin, ALDH1). Статистическая обработка материала выполнена с использованием критериев Манна-Уитни и χ2. Результаты. Частота возникновения пролиферации секреторных клеток - ПСК (более 10 секреторных клеток подряд) и разрастания секреторных клеток - РСК (более 30 секреторных клеток подряд) возрастает с возрастом при всех изученных патологиях репродуктивной системы. В фимбриальном отделе частота ПСК в маточных трубах пациенток СКЯВСЗ в 5,9 раза выше, чем у пациенток с экстраяичниковой патологией (p<0,01), частота РСК при сопоставлении тех же групп была в 3,4 раза выше (p<0,05). Иммуногистохимическая характеристика изученных поражений была следующей (в баллах): экспрессия PAX2 составила в нормальном эпителии 2,8, в ПСК 1,3, в РСК 1,2, в серозной трубной интраэпителиальной карциноме (СТИК) 1,0, в СКЯВСЗ 0,9, экспрессия Вcl-2 составила в нормальном эпителии 2,2, в ПСК 2,1, в СТИК 0,9, в СКЯВСЗ 0,6, экспрессия β-catenin составила в нормальном эпителии 0,5, в ПСК 2,85, в РСК 2,95, в СТИК 0,6, в СКЯВСЗ 0,5, экспрессия ALDH1 составила в нормальном эпителии 0,5, в ПСК 2,91, в РСК 2,92, в СТИК 1,2, в СКЯВСЗ 0,6. Статистически значимые различия с доверительным интервалом 95% (p<0,05) выявлены: 1) в отношении PAX2 между нормальным эпителием и патологией (поражениями маточной трубы и СКЯВСЗ); 2) в отношении Вcl-2 между нормальным эпителием и экспансией секреторных клеток (ПСК и РСК), а также между экспансией секреторных клеток и СКЯВСЗ; 3) в отношении β-catenin между нормальным эпителием и экспансией секреторных клеток (ПСК и РСК), а также между экспансией секреторных клеток и СКЯВСЗ; 4) в отношении ALDH1 между нормальным эпителием и экспансией секреторных клеток, между экспансией секреторных клеток и СТИК, а также между СТИК и СКЯВСЗ. Заключение. Показано, что пролиферация секреторных клеток является самостоятельным интраэпителиальным поражением. Частота данной патологии увеличивалась с возрастом, а также достоверно различалась у больных с поражением маточных труб при экстраяичниковой патологии от таковой у пациенток со злокачественными серозными опухолями яичника (в 5,3 раза), при этом уровень разрастания секреторных клеток в данных группах больных различался в 2 раза. Таким образом, пролиферация секреторных клеток может служить более чувствительным маркером ранних этапов патогенеза серозной карциномы яичника. Для изученных типов экспансии секреторных клеток продемонстрированы множественные молекулярные события (утрата экспрессии PAX2, усиление экспрессии Вcl-2, β-catenin и ALDH1), некоторые из которых претерпевали значительные изменения с усилением тяжести патологического процесса (утрата экспрессии ALDH1, β-catenin, Вcl-2). Таким образом, терапевтическое воздействие на ранних этапах патогенеза может иметь несколько точек приложения и сразу несколько молекул могут служить независимыми маркерами ранних патологических изменений эпителия маточной трубы.
Keywords: ALDH1; Bcl-2; PAX 2; beta-catenin; ovarian serous carcinoma; secretory cell expansion; serous tubal intraepithelial carcinoma.