Aim: To evaluate the effect of opioid receptor genes and dopamine system genes polymorphisms on treatment outcomes of opioid dependence with implantable and oral naltrexone.
Material and methods: Authors carried out a randomized double-blind, double-dummy, placebo-controlled clinical trial. Three hundred and six patients with opioid dependence were randomized into 3 equal treatment groups. The first group received implantation of 1000 mg naltrexone every 2 months during 6 months + oral naltrexone placebo; the second group - placebo implant every 2 months + oral naltrexone (50mg/day) and the third group - placebo implant + oral naltrexone placebo. It was genotyped polymorphisms in the following genes: mu-opioid receptor (OPRM1), kappa-opioid receptor (OPRK1), catechol-O-methyltransferase (COMT), dopamine receptors types 2 (DRD2) and 4 (DRD4), dopamine-beta-hydroxylase, and dopamine transporter (DAT1).
Results: Regardless of treatment several polymorphisms of these genes were associated with high risk of relapse: an allele L (2R) DRD4 120bp (p=0.05; OR (95% CI)=3.3(1.1-10.1)); an allele С DRD2 NcoI (р=0,051; OR (95% CI)=2,86 (1,09-7,52)); the genotype 9.9 DAT VNTR 40bp (р=0,04; OR (95% CI)=1,4 (1,3-1,5)); on the contrary, (СС+СТ)-(ТТ)) variants of OPRK1-DRD2Ncol increased a chance to complete treatment program (р=0,004; OR (95% CI)=7.4 (1.8-30.4)), Kaplan-Meier survival analysis (р=0,016). The probability of completing treatment program by the carriers of these variants was higher in the oral naltrexone group (p=0.016), lower in the double placebo group (p=0.015), but did not influence on treatment outcomes in the naltrexone-implant group.
Conclusion: Naltrexone-implant is a highly effective medication for treatment of opioid dependence and its effectiveness exceeds that of oral naltrexone and placebo. The study has shown the joint influence of opioid receptor genes and genes of dopaminergic system on treatment outcomes of opioid dependence. Genetic analysis is useful for determining potential responders to naltrexone treatment of opioid dependence.
Цель исследования - выявить влияние полиморфных вариантов генов опиоидной и дофаминовой систем на эффективность противорецидивной терапии опийной наркомании имплантируемой и пероральной лекарственных форм налтрексона. Материал и методы. Было проведено двойное слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование с двойной маскировкой. 306 больных опийной наркоманией были рандомизированы в 3 группы по 102 человека в каждой. Больным 1-й группы назначались имплант 1000 мг налтрексона (3 имплантации с интервалом 2 мес, всего на 6 мес) и таблетки плацебо, больным 2-й группы - плацебо-имплант и пероральный налтрексон (50 мг в сутки), больным 3-й группы - двойное плацебо (имплант и таблетки). Генотипирование больных проводили по следующим вариантам полиморфизма генов: опиоидных рецепторов типов мю (OPRM1) и каппа (OPRК1), фермента катехол-орто-метил-трансферазы (COMT), дофаминовых рецепторов 2 (DRD2) и 4 (DRD4) подтипов, фермента дофамин-бета-гидроксилазы (DBH), белка - трансмембранного переносчика дофамина (SLC6A3, DAT1). Результаты. Было установлено, что вне зависимости от вида противорецидивной терапии ряд полиморфных вариантов повышает риск рецидива зависимости: аллель L (2 повтора по 120 н.п.) DRD4120bp (р=0,05; OR (95% ДИ)=3,3(1,1-10,1)); аллель С DRD2NcoI (р=0,051; OR (95% ДИ)=2,86 (1,09-7,52)); генотип 9,9 DATVNTR40bp (р=0,04; RR (95% ДИ)=1,4(1,3-1,5)); напротив, варианты полиморфизма (СС+СТ)-(ТТ)) по сочетанию генов (OPRK1-DRD2Ncol) повышают вероятность завершения программы лечения (р=0,004; OR (95% ДИ)=7,4 (1,8-30,4)), анализ выживаемости Каплана-Мейера (р=0,016). В группе перорального налтрексона носители этих же вариантов (OPRK1-DRD2Ncol) имели более высокую вероятность завершения программы лечения (р=0,016), однако эффект был обратным в группе двойного плацебо (р=0,015) и не проявлялся вообще в группе с имплантом налтрексона (р=0,33). Заключение. Имплант налтрексона является высокоэффективным препаратом для лечения опийной наркомании, превосходящим по эффективности пероральный налтрексон и плацебо-имплант. По результатам генотипирования вероятно выявление потенциальных респондеров при терапии пациентов, что может повысить эффективность лечения.