Background: Metachromatic leukodystrophy (MLD) is a rare, genetic neurodegenerative disease. It leads to progressive demyelination resulting in regression of development and early death. With regard to experimental therapies, knowledge of the natural course of the disease is highly important. We aimed to analyse onset and character of first symptoms in MLD and to provide detailed natural course data concerning language and cognition.
Methods: Patients with MLD were recruited nationwide within the scope of the German research network LEUKONET. 59 patients' questionnaires (23 late-infantile, 36 juvenile) were analysed.
Results: Time from first symptoms (at a median age of 1.5 years in late-infantile and 6 years in juvenile MLD) to diagnosis took one year in late-infantile and two years in juvenile patients on average. Gait disturbances and abnormal movement patterns were first signs in all patients with late-infantile and in most with juvenile MLD. Onset in the latter was additionally characterized by problems in concentration, behaviour and fine motor function (p=0.0011, p<0.0001, and p=0.0012). Half of late-infantile patients did not learn to speak in complete sentences after an initially normal language acquisition. They showed a rapid language decline with first language difficulties at a median age of 2.5 years and complete loss of expressive language within several months (median age 32, range 22-47 months). This was followed by total loss of communication at a median age of around four years. In juvenile patients, language decline was more protracted, and problems in concentration and behaviour were followed by decline in skills for reading, writing and calculating around four years after disease onset.
Conclusions: Our data reflect the natural course of decline in language and cognition in late-infantile and juvenile MLD in a large cohort over a long observation period. This is especially relevant to juvenile patients where the disease course is protracted and prospective studies are hardly feasible. Knowledge of first symptoms may lead to earlier diagnosis and subsequently to a better outcome following therapeutic intervention. Our data may serve as a reference for individual treatment decisions and for evaluation of clinical outcome after treatment intervention.
Hintergrund: Die Metachromatische Leukodystrophie (MLD) ist eine seltene, erblich bedingte neurodegenerative Erkrankung. Hauptmerkmal ist eine zentrale und periphere Demyelinisierung, die zum Verlust von Fähigkeiten und vorzeitigem Tode führt. Im Hinblick auf experimentelle Therapieansätze ist die genaue Kenntnis des natürlichen Krankheitsverlaufes unabdingbar. Unser Ziel war es, Zeitpunkt und Symptomatik des Erkrankungsbeginns zu beschreiben, sowie detaillierte Verlaufsdaten des natürlichen Krankheitsverlaufs bezüglich Sprache und Kognition zu etablieren.
Methodik: Patienten mit MLD wurden im Rahmen des nationalen Forschungsnetzwerkes LEUKONET rekrutiert. Es wurden die standardisiert erhobenen Fragebogendaten von 59 Patienten mit MLD (23 spätinfantil, 36 juvenil) ausgewertet.
Ergebnisse: Die Zeitspanne vom Auftreten erster Krankheitszeichen (im durchschnittlichen Alter von 1,5 Jahren bei spätinfantilen und 6 Jahren bei juvenilen Patienten) bis zur Diagnosestellung betrug ein Jahr bei spätinfantiler und zwei Jahre bei juveniler MLD. Gangstörung und Bewegungsauffälligkeiten kamen zu Beginn der Erkrankung bei allen spätinfantilen und den meisten juvenilen Patienten vor. Bei letzteren kam es typischerweise zusätzlich zu Konzentrationsstörung, Verhaltensauffälligkeiten und feinmotorischen Problemen (p = 0,0011, p < 0,0001, und p = 0,0012). Die Hälfte aller spätinfantilen Patienten lernte nicht, in ganzen Sätzen zu sprechen, obwohl erste Wörter zeitgerecht erlernt worden waren. Es kam zu einem raschen Verfall der Sprache mit ersten Auffälligkeiten um das mittlere Alter von 2,5 Jahren bis hin zum völligen Verlust der gesprochenen Sprache binnen weniger Monate (Median 32, Range 22–47 Monate). Mit ca. vier Jahren zeigte sich ein Verlust jeglicher Kommunikation. Bei juvenilen Patienten begann der Sprachabbau später und verlief verzögert. Probleme in Konzentration und Verhalten waren gefolgt von Schwierigkeiten im Lesen, Schreiben und Rechnen ca. vier Jahre nach Erkrankungsbeginn.
Konklusion: Unsere Daten spiegeln den natürlichen Krankheitsverlauf bei spätinfantiler und juveniler MLD im Hinblick auf Verlust von Sprache und Kognition in einer großen Patientenkohorte über einen längeren Beobachtungszeitraum wider. Dies ist insbesondere für juvenile Patienten bedeutsam, deren Erkrankung so langsam verläuft, dass Langzeitstudien kaum durchführbar sind. Die genaue Kenntnis erster Krankheitszeichen kann eine frühe Diagnose ermöglichen und so den klinischen Nutzen nach experimenteller Therapie verbessern. Unsere Daten können als Referenzdaten in der Beurteilung individueller Therapieempfehlung oder in der Evaluation nach therapeutischer Intervention dienen, wo es bislang kaum verbindliche Kriterien gibt.