Background: Persistent infections with high-risk types of human papillomavirus (HPV) are associated with the development of cervical neoplasia. Compared to cytology HPV testing is more sensitive in detecting high-grade cervical cancer precursors, but with lower specificity. HPV based primary screening for cervical cancer is currently discussed in Germany. Decisions should be based on a systematic evaluation of the long-term effectiveness and cost-effectiveness of HPV based primary screening.
Research questions: What is the long-term clinical effectiveness (reduction in lifetime risk of cervical cancer and death due to cervical cancer, life years gained) of HPV testing and what is the cost-effectiveness in Euro per life year gained (LYG) of including HPV testing in primary cervical cancer screening in the German health care context? How can the screening program be improved with respect to test combination, age at start and end of screening and screening interval and which recommendations should be made for the German health care context?
Methods: A previously published and validated decision-analytic model for the German health care context was extended and adapted to the natural history of HPV infection and cervical cancer in order to evaluate different screening strategies that differ by screening interval, and tests, including cytology alone, HPV testing alone or in combination with cytology, and HPV testing with cytology triage for HPV-positive women. German clinical, epidemiological and economic data were used. In the absence of individual data, screening adherence was modelled independently from screening history. Test accuracy data were retrieved from international meta-analyses. Predicted outcomes included reduction in lifetime-risk for cervical cancer cases and deaths, life expectancy, lifetime costs, and discounted incremental cost-effectiveness ratios (ICER). The perspective of the third party payer and 3% annual discount rate were adopted. Extensive sensitivity analyses were performed in order to evaluate the robustness of results and identify areas of future research.
Results: In the base case analysis screening resulted in a 53% to 97% risk reduction for cervical cancer with a discounted ICER between 2,600 Euro/LYG (cytology alone every five years) and 155,500 Euro/LYG (Annual cytology age 20 to 29 years, and annual HPV age 30 years and older). Annual cytology, the current recommended screening strategy in Germany, was dominated. In sensitivity analyses variation in the relative increase in the sensitivity of HPV testing as compared to cytology, HPV test costs, screening adherence, HPV incidence, and annual discount rate influenced the ICER results. Variation in the screening start age also influenced the ICER. All cytology strategies were dominated by HPV screening strategies, when relative sensitivity increase by HPV testing compared to cytology was higher (scenario analysis with data for test accuracy from German studies). HPV testing every one, two or three years was more effective than annual cytology. With increased screening adherence a longer screening interval and with low screening adherence a shorter interval would be more cost-effective. With a reduction in HPV incidence of more than 70% triennial HPV screening in women aged 30 years and older (and biennial Pap screening in women aged 20 to 29 years) is cost-effective. The discounted ICER increases with increasing annual discount rate. Increasing screening start age to 25 years had no relevant loss in effectiveness but resulted in lower costs. An optimal strategy may be biennial HPV testing age 30 years and older with biennial cytology at age 25 to 29 years (ICER of 23,400 Euro/LYG).
Conclusions: Based on these results, HPV-based cervical cancer screening is more effective than cytology and could be cost-effective if performed at intervals of two years or greater. Increasing the age at screening start to 25 years causes no relevant loss in effectiveness but saves resources. In the German context an optimal screening strategy could be biennial HPV testing at age 30 years and older with biennial cytology at the age of 25 to 29 years. An extension to a three-yearly screening interval requires substantially improved screening adherence or a higher relative increase in the sensitivity of HPV testing as compared to cytology. The implementation of an organised screening program for quality-controlled introduction of HPV-screening and -vaccination with continued systematic outcome evaluation is recommended.
Hintergrund: Eine persistente Infektion mit einem Hochrisikotyp des Humanen Papillomavirus (HPV) ist mit der Entwicklung von Zervixkrebs und seinen Vorstufen assoziiert. Die HPV-DNA-Diagnostik (DNA = Desoxyribonukleinsäure) erzielte in Studien eine höhere Sensitivität als die aktuell eingesetzte Zytologie, jedoch eine geringere Spezifität. Ihr Einsatz als Primärscreeningverfahren in der Zervixkarzinomfrüherkennung wird aktuell diskutiert. Eine systematische Evaluation der Langzeit-Effektivität und Kosten-Effektivität der HPV-DNA-Diagnostik allein oder in Kombination mit der Zytologie als Primärscreeningverfahren in der Zervixkarzinomfrüherkennung für den Kontext des deutschen Gesundheitssystems sollte erfolgen.
Forschungsfragen: Wie sind die medizinische Langzeit-Effektivität (Reduktion des Lebenszeitrisikos für Zervixkarzinom und Mortalität durch Zervixkarzinom, gewonnene Lebenserwartung) und Kosten-Effektivität (Euro pro gewonnenes Lebensjahr [LJ]) der HPV-DNA-Diagnostik als Primärscreeningverfahren in der Zervixkarzinomfrüherkennung im Kontext des deutschen Gesundheitssystems zu bewerten? Wie kann die Screeningstrategie bezüglich der Testkombination, oberen und unteren Altersgrenzen und dem Screeningintervall optimiert werden. Welche Empfehlungen sind hieraus für den deutschen Kontext abzuleiten?
Methodik: Ein für den Kontext des deutschen Gesundheitssystems publiziertes und validiertes entscheidungsanalytisches Modell wird für den natürlichen Krankeitsverlauf der HPV-Infektion und der Zervixkarzinomentwicklung erweitert und adaptiert, um verschiedene Screeningstrategien, die sich hinsichtlich der Screeningintervalle und der Algorithmen der Testverfahren unterscheiden, zu evaluieren. Es werden Zytologie allein, HPV-Screening allein oder in Kombination mit der Zytologie sowie HPV-Screening mit zytologischer Triage von HPV-positiven Frauen evaluiert. Deutsche klinische, epidemiologische und ökonomische Daten gehen in das Modell ein. Mangels individueller Daten zur Teilnahmerate in Deutschland wird diese unabhängig von der Geschichte der Screeninginanspruchnahme modelliert. Daten zur Testgüte werden internationalen Metaanalysen entnommen. Zielparameter der Analysen sind die Reduktion des Lebenszeitrisikos für Zervixkrebs und Tod durch Zervixkrebs, Restlebenserwartung, Lebenszeitkosten und das diskontierte inkrementelle Kosten-Effektivitäts-Verhältnis (IKEV). Es wird die Perspektive des Kostenträgers eingenommen und eine jährliche Diskontierung von 3% gewählt. Zur Untersuchung der Robustheit der Analyseergebnisse und zur Identifikation von weiterem Forschungsbedarf werden umfangreiche Sensitivitätsanalysen durchgeführt.
Ergebnisse: In der Basisfallanalyse erzielt Screening im Vergleich zu keinem Screening eine Reduktion des Zervixkrebsrisikos von 53% bis 97%. Die diskontierten IKEV liegen zwischen 2.600 Euro/LJ (Zytologie allein alle fünf Jahre) und 155.500 Euro/LJ (für jährliche Zytologie im Alter von 20 bis 29 Jahren und jährliches HPV-Screening ab dem Alter von 30 Jahren). Die jährliche Zytologie, wie derzeit in Deutschland empfohlen, wird von anderen Screeningstrategien dominiert. In Sensitivitätsanalysen zeigt sich ein Einfluss von relativer Sensitivitätserhöhung des HPV-Tests versus Zytologie, HPV-Testkosten, Teilnahmerate, HPV-Inzidenz und der jährlichen Diskontrate auf die Analyseergebnisse. Auch das Alter bei Screeningbeginn beeinflusste die Ergebnisse. In der Szenarioanalyse mit Testgütekriteriendaten aus deutschen Studien (niedrigere relative Sensitivität von Pap- versus HPV-Test) werden alle Zytologiestrategien von HPV-Screeningstrategien dominiert. HPV-Screening im 1-, 2- oder 3-Jahres-Intervall ist effektiver als jährliche Zytologie. Bei höherer Teilnahmerate könnte ein längeres, bei niedriger Teilnahmerate ein kürzeres Screeningintervall sinnvoller und kosteneffektiver sein. Bei einer Reduktion der HPV-Inzidenz um mehr als 70% ist ein dreijährliches HPV-Screening ab einem Alter von 30 Jahren und zweijährliche Zytologie im Alter von 20 bis 29 Jahren kosteneffektiv. Mit steigender Diskontrate nimmt das IKEV der verschiedenen Strategien zu. Die Erhöhung des Alters für den Screeningbeginn auf 25 Jahre hat keinen relevanten Effektivitätsverlust zur Folge und reduziert den Ressourcenverbrauch. Mit einem IKEV von 23.400 Euro/LJ könnte das HPV-Screening ab einem Alter von 30 Jahren und Zytologie im Alter von 25 bis 29 Jahren jeweils im 2-Jahres-Intervall unter Berücksichtigung von Effektivität und Kosten-Effektivität die optimale Strategie sein.
Schlussfolgerungen: Auf der Grundlage der Analyseergebnisse dieses HTA-Berichts ist das HPV-basierte Zervixkrebsscreening effektiver als die Zytologie und als kosteneffektiv zu bewerten, wenn es je nach gesellschaftlicher Zahlungsbereitschaft mit Screeningintervallen von zwei oder mehr Jahren durchgeführt wird. Die Erhöhung des Alters für den Screeningbeginn auf 25 Jahre hat keinen relevanten Effektivitätsverlust zur Folge, spart aber Ressourcen. Für den deutschen Screeningkontext könnte HPV-Screening ab einem Alter von 30 Jahren und Zytologie im Alter von 25 bis 29 Jahren jeweils im 2-Jahres-Screeningintervall eine optimale Strategie sein. Eine Verlängerung des Screeningintervalls auf drei Jahre wäre nur bei einer hohen Screeningteilnahmerate oder einer größeren relativen Sensitivitätserhöhung durch den HPV-Test versus Zytologie sinnvoll. Die Einführung eines organisierten Screeningprogramms für eine qualitätskontrollierte Einführung von HPV-Screening mit kontinuierlicher systematischer Prozessüberwachung und Ergebnisevaluation wird empfohlen.
Keywords: DNA; HPV; HPV-DNA diagnosis; Health Technology Assessment; Markov model; cancer; carcinoma; cervical carcinoma; cervix; cervix of uterus; cost-effectiveness; cytology; decision-analytical modelling; diagnosis; early finding; effectiveness; health economic evaluation; human papillomavirus; long-term effectiveness; meta-analysis; primary screening; screening; systematic review; test.